В игре рассказывается история Филиппа Лафреска, тридцатилетнего физика, который после смерти своей матери получает таинственное письмо. Выясняется, что письмо написал его отец, пропавший без вести и к тому моменту, предположительно, мертвый. Поиски отца забрасывают Филиппа в далекую Гренландию. Несмотря на сильный холод, герой находит вход в заброшенную шахту, о которой говорилось в письме отца. Оказавшись в злополучной шахте, Филипп понимает, что выбраться из нее он уже не сможет. В итоге Филиппу ничего не остается, кроме как двигаться вглубь шахты навстречу неизвестности. Спустя некоторое время Филипп находит рацию и начинает принимать сообщения от некоего Рыжего, одного из шахтёров, которому каким-то образом удалось выжить. Очевидно, что Рыжий провел в шахтах несколько лет, что наложило отпечаток на его психическое здоровье. Рыжий обещает, что когда Филипп найдет его, тот постарается ответить на все вопросы, которые привели героя в Гренландию. Филипп, влекомый желанием выяснить, какая судьба постигла его отца и всех рабочих, в поисках Рыжего спускается глубже в шахты, распутывая клубок тайн прошлых и нынешних жителей шахты.

Прокладывая путь сквозь шахты Филипп обнаруживает, что они населены враждебными существами: одичавшими псами, гигантскими пауками и червями колоссальных размеров. Из обрывков газет и разбросанных записей Филиппу удается узнать, что некое тайное общество занималось в шахтах изучением аномальных явлений, но из-за какого-то происшествия оно покинуло это место, или все члены были убиты.

В конечном итоге, Филипп попадает в область шахты, где все это время его ждал Рыжий. Выясняется, что истинное имя Рыжего — Том. Том «Рыжий» Редвуд, волею судьбы оказавшийся в шахте и пребывавший здесь в течение долгого времени. Если верить одной из записок, найденных в комнате Рыжего, несчастный живет в шахтах в одиночестве с 14 лет, питаясь преимущественно крысами. Главный герой обнаруживает Тома спрятавшимся в огромной печи, откуда тот не желает выходить. Рыжий признается, что всё это время вел героя отнюдь не потому, что знает ответы на все вопросы, а просто потому, что ему не с кем было поговорить. Несчастный просит Филиппа лишь об одном — убить его. Впавший в отчаяние Рыжий не мог больше выносить тягот и одиночества. Филиппу ничего не остаётся, кроме как выполнить последнюю просьбу человека, ставшего его единственным другом и проводником в лабиринте шахт. Среди пепла Филипп находит ключ к двери, ведущую в другую область, которая помечена на карте как «Убежище». Спустившись по лестнице и оказавшись в темном коридоре, Филипп замечает вдали существо, похожее на человека. Герой решает выяснить кто это и направляется к незнакомцу. Внезапно в коридоре выключается свет. Пройдя еще с десяток метров, таинственное существо оглушает Филиппа и утаскивает во тьму. Дальнейшее месторасположение Филиппа Лафреска остается неизвестным.

На этом игра заканчивается.

Сюжет Black Plague начинается с того, как другу Филиппа приходит письмо по электронной почте, в котором Филипп объясняет ему, что с ним случилось и умоляет закончить то, что он начал. Все последующие события игры представляют из себя флешбек, который рассказывает Филипп своему другу по e-mail.

Игра начинается с того, что Филипп просыпается в запертой комнате, после того, как в конце первой части его оглушает непонятное существо. Филиппу удаётся выбраться из комнаты через вентиляционную шахту, которая приводит его в подземную базу Archaic Elevated Caste / The Shelter (англ. «Убежище») / «Станция Мануик» (в рус. переводе), спрятанной под льдами Гренландии станции секретной организации, посвящённой исследованию древних знаний. База оказывается заброшенной, а весь персонал или мёртв, или превратился в существ, напоминающих зомби.

Протагонист по крупицам собирает информацию о произошедшем на станции, завершая начатый в Overture сюжет.

Игра начинается сразу же после того момента, когда заканчивается вторая часть. Филипп пересылает по электронной почте сообщение со словами «kill them all» (англ. убей их всех), после чего какое-то существо ударяет его по голове и он теряет сознание. Через какое-то время Филипп просыпается в подземном сооружении, напоминающем гробницу, и управление переходит игроку.

Филипп находит окружение довольно знакомым, его охватывает чувство дежа-вю — всё напоминает его недавнее произошедшее: видит лестницу, которой воспользовался в прошлом, некоторые комнаты точь в точь вынуждают делать ранее сделанные действия. Например, он попадет в помещение, где огромный вентилятор роняет крутящуюся тень на пол, а проход завален камнями.

Он проходит 9 уровней-испытаний, в течение которого находит оставленные записи Элоффа Карпентера — того самого, кто оставил запись на кассете в начале предыдущей игры — и слушая подсказки чьего-то женского голоса. Возвышенный, как он про себя говорит, пришёл в этот комплекс полтора дня назад, в записках он оставляет свои мысли по поводу происходящего. В одном из последних уровней он напрямую связывается с сознанием Филиппа. Элофф говорит, что достигнув конца он оказался в ловушке: «Где… где я? Вы меня еще слышите? Он… обещал мне смерть, тот безумец, а я отказался. Я думал, что моя жизнь будет подвластна мне всегда. Не совершайте моей ошибки — посмотрите, вот я, заперт здесь, как в ловушке. Кругом темнота…» — и игрок на мгновение видит его глазами. Карпентер говорил про Рыжего, «давнего друга» протагониста, тоже связавшимся с ним по рации, как и с Филиппом. Том Редвуд влечёт главного героя к себе и обещает покончить с бесконечным безумием; герой, не имея выбора, просто идёт вперёд. В последнем уровне Филипп приходит в красную комнату-крематорий, где убил Рыжего по его просьбе в событиях первой части игры. Том предлагает войти в печь и сгореть, что и делает Филипп. Перед финальными титрами наконец-то становится ясно, что всё это было бредом умирающего протагониста, всё ещё находящегося в комнате с компьютером. Если принять во внимание слова Элоффа Карпентера, то Филипп, приняв предложение Рыжего, возможно, умер по-настоящему.

Можно окончить игру и «хорошей» концовкой — для этого в течение девяти уровней надо собрать все «странные артефакты» (на каждом уровне по одному артефакту), и тогда можно беспрепятственно выйти из красной комнаты через дверь за спиной игрока, после которой Филипп оказывается в знакомой каюте корабля. Возможно, все события всех трёх частей тоже были плодом воображения героя, всё это время спавшего на корабле.